Um zu verstehen, warum Testosteronpropionat gleichzeitig Muskeln, Knochen, Haut und das Hormonsystem beeinflusst, ist es notwendig, den Weg des Moleküls von der Injektion bis zum Zellkern zu verfolgen. Die Herausgeber haben diesen Mechanismus Schritt für Schritt analysiert: von der Spaltung des Esters bis zur Aktivierung der für die Proteinsynthese verantwortlichen Gene, und erklärt, wo genau die Nebenwirkungen auftreten.
Vom Prodrug zum aktiven Hormon
Testosteronpropionat selbst interagiert nicht effektiv mit dem Androgenrezeptor. Die Estergruppe an Position 17β verhindert, dass das Molekül richtig in die Rezeptortasche passt. Daher gilt das Medikament als Prodrug: Seine Aktivität zeigt sich erst nach der Abspaltung des Esters.
Nach der intramuskulären Injektion gelangen Propionatmoleküle nach und nach aus dem Öldepot in die Gewebeflüssigkeit und dann ins Blut. Dort und im Gewebe hydrolysieren unspezifische Esterase-Enzyme die Esterbindung und setzen dabei Testosteron und Propionsäure frei. Propionsäure ist ein normales Stoffwechselprodukt, das vom Körper leicht ausgeschieden wird.
Die Geschwindigkeit dieses Prozesses bestimmt das charakteristische Muster der Propionatwirkung. Da der kurze Ester weniger lipophil ist, verlässt die Substanz das Depot relativ schnell und der Spiegel an freiem Testosteron im Blut steigt bereits am ersten Tag an. Daher setzen die rezeptorbedingten Wirkungen von Propionat früher ein als die von langen Estern.
Im Blut bindet der größte Teil des Testosterons an Proteine: stark an Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG) und schwach an Albumin. Nur ein kleiner Teil bleibt frei, klassischen Schätzungen zufolge etwa 1–3 %. Testosteron, das frei und schwach an Albumin gebunden ist, gilt als bioverfügbar, d. h. als fähig, in Zellen einzudringen.
Der Androgenrezeptor: wie er funktioniert
Der Androgenrezeptor ist ein Protein aus der Familie der Kernrezeptoren, das auf dem X-Chromosom kodiert ist. Im inaktiven Zustand befindet es sich im Zytoplasma der Zelle in einem Komplex mit Hitzeschockproteinen, die es in der „wartenden“ Konformation halten. Testosteron passiert als lipophiles Molekül frei die Zellmembran und bindet an die Ligandenbindungsdomäne des Rezeptors.
Nach der Bindung verändert der Rezeptor seine Form, wird von Hitzeschockproteinen freigesetzt, bildet ein Dimer und wandert zum Zellkern. Dort bindet es an bestimmte DNA-Regionen – auf Androgene reagierende Elemente – in den regulatorischen Regionen der Zielgene. Dem Komplex werden Coaktivatoren zugesetzt, die die Transkription, also das Ablesen von Genen, fördern.
Dadurch verändert sich die Synthese von Hunderten von Proteinen in der Zelle. Der spezifische Satz hängt von der Art des Gewebes ab: Im Muskel sind dies kontraktile Proteine und Wachstumsfaktoren, in der Prostata – sekretorische Proteine, zum Beispiel PSA, im Haarfollikel – Proteine, die den Haarwachstumszyklus regulieren. Daher hat das gleiche Hormon in verschiedenen Organen so unterschiedliche Wirkungen.
Die Rezeptorempfindlichkeit variiert auch zwischen den einzelnen Personen. Die Länge der CAG-Wiederholung im Androgenrezeptor-Gen hängt laut Übersichten von Davey und Grossmann mit seiner Transkriptionsaktivität zusammen: Kürzere Wiederholungen sind normalerweise mit einer höheren Empfindlichkeit verbunden. Dies ist einer der Gründe, warum die Reaktion auf den gleichen Testosteronspiegel von Person zu Person unterschiedlich ist.
Umwandlung in DHT und Östradiol
Testosteron ist nicht nur ein Hormon, sondern auch eine Vorstufe von zwei anderen aktiven Steroiden. Das Enzym 5-Alpha-Reduktase wandelt es in Dihydrotestosteron (DHT) und das Enzym Aromatase (CYP19A1) in Östradiol um. Diese Transformationen finden lokal im Gewebe statt und bestimmen maßgeblich das Wirkungsprofil des Medikaments.
DHT bindet stärker an den Androgenrezeptor und verbleibt länger daran als Testosteron. Die 5-alpha-Reduktase ist in der Haut, den Haarfollikeln und der Prostata aktiv, in der Skelettmuskulatur hingegen nur in geringem Maße. Daher wird in den Muskeln die Hauptarbeit von Testosteron selbst geleistet, in der Haut und der Prostata hingegen hauptsächlich von DHT. Dies erklärt, warum Akne und Haarausfall mit DHT in Verbindung gebracht werden.
Estradiol, ein aus Testosteron gebildetes Enzym, wirkt über Östrogenrezeptoren. Eine Studie von Finkelstein et al. (2013) zeigte, dass Östrogene bei Männern maßgeblich die Fettspeicherung und einen Teil der Sexualfunktion regulieren, während Androgene für Muskelmasse und -kraft verantwortlich sind. Ein Überschuss an Estradiol in Verbindung mit hohen Testosterondosen kann zu Gynäkomastie führen.
Testosteronpropionat hat also keine „reine“ androgene Wirkung: Jede Injektion aktiviert gleichzeitig androgene, DHT-vermittelte und östrogene Signalwege. Das Verhältnis dieser Signalwege hängt von der Dosis, der Genetik, der Menge an aromatasereichem Fettgewebe und weiteren Faktoren ab.
| Metabolit | Enzym | Hauptgewebe | Typische Wirkungen |
|---|---|---|---|
| Testosteron (unverändert) | â | Skelettmuskulatur, Knochenmark | Anabolismus, Erythropoese |
| Dihydrotestosteron | 5-alpha-Reduktase | Haut, Haarfollikel, Prostata | Akne, Haarausfall, Prostatawachstum |
| Estradiol | Aromatase | Fettgewebe, Gehirn, Knochen | Knochen, Libido; bei Überschuss Gynäkomastie |
Einfluss auf die Muskelproteinsynthese
Die anabole Wirkung von Testosteron auf die Muskulatur wird seit Jahrzehnten erforscht. Bereits Griggs et al. (1989) zeigten, dass die Gabe von Testosteron die Muskelproteinsyntheserate erhöht und die Muskelmasse bei gesunden Männern steigert. Spätere Studien mit Isotopenmarkierungen bestätigten, dass der Haupteffekt tatsächlich in der Steigerung der Synthese und nicht nur in einer Verringerung des Proteinabbaus liegt.
Eine Studie von Sinha-Hikim et al. (2002) zeigte anhand von Muskelbiopsien, dass die Zunahme des Muskelvolumens unter Testosteronbedingungen mit einer Hypertrophie beider Fasertypen einhergeht. Zusätzlich erhöhte sich die Anzahl der Zellkerne in den Fasern sowie die Anzahl der Satellitenzellen – Muskelstammzellen, die für Wachstum und Reparatur verantwortlich sind.
Satellitenzellen besitzen eigene Androgenrezeptoren. Unter dem Einfluss von Testosteron werden sie aktiviert, teilen sich und verschmelzen mit bestehenden Fasern, wodurch neue Zellkerne entstehen. Eine größere Anzahl an Zellkernen ermöglicht es der Faser, mehr Protein zu synthetisieren und weiter zu wachsen. Dieser Mechanismus gilt als einer der Schlüssel zur Erklärung der ausgeprägten Hypertrophie bei supraphysiologischen Hormonspiegeln.
Testosteron beeinflusst auch die Differenzierung mesenchymaler Vorläuferzellen: Experimentelle Arbeiten der Arbeitsgruppe um Bhasin zeigen, dass es diese eher in Richtung Muskelgewebe als in Richtung Fettgewebe lenkt. Dies erklärt teilweise den gleichzeitigen Anstieg der fettfreien Masse und den moderaten Rückgang der Fettmasse in klinischen Studien.
- Erhöhte Synthese kontraktiler Proteine in Muskelfasern.
- Aktivierung und Proliferation von Satellitenzellen, Zunahme der Myonuklei.
- Verschiebung der Vorläuferzelldifferenzierung hin zum Muskelgewebe.
- Einfluss auf lokale Wachstumsfaktoren, insbesondere IGF-1 im Muskel.
Nicht-genomische Effekte und andere Gewebe
Neben dem klassischen genomischen Mechanismus, der sich über Stunden und Tage entfaltet, hat Testosteron auch schnelle, sogenannte nicht-genomische Effekte. Diese werden innerhalb von Minuten über Membranrezeptoren und intrazelluläre Signalwege, insbesondere durch Veränderungen des Kalziumspiegels, vermittelt. Ihre klinische Bedeutung wird noch erforscht, und die Wissenschaft hat noch keine eindeutigen Schlussfolgerungen gezogen.
Im Knochenmark stimuliert Testosteron die Erythropoese – die Bildung roter Blutkörperchen. Der Mechanismus umfasst eine erhöhte Produktion von Erythropoetin und Veränderungen im Eisenstoffwechsel aufgrund der Hemmung von Hepcidin. Eine Studie von Coviello et al. (2008) zeigte, dass der Anstieg von Hämoglobin und Hämatokrit dosisabhängig und bei älteren Männern stärker ausgeprägt ist.
In der Leber beeinflussen Androgene Enzyme des Fettstoffwechsels, insbesondere die Leberlipase, was zu einer Senkung des HDL-Cholesterinspiegels führt. Im Hypothalamus und in der Hypophyse hemmen Testosteron und sein Metabolit Estradiol die Produktion von Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH), LH und FSH, wodurch die testikuläre Testosteronproduktion selbst reduziert wird.
Im zentralen Nervensystem beeinflussen Androgene Libido, Stimmung und Verhalten. Bei physiologischen Konzentrationen sind diese Effekte meist positiv, bei supraphysiologischen Konzentrationen berichten manche Menschen jedoch von Reizbarkeit, Aggressivität oder Schlafstörungen, wie in der Übersichtsarbeit von Pope et al. (2014) beschrieben.
Schlussfolgerungen der Redaktion
Der Wirkmechanismus von Testosteronpropionat entspricht dem von Testosteron selbst. Der kurzkettige Ester beschleunigt lediglich den Eintritt des Hormons ins Blut, verändert aber nicht die Vorgänge am Rezeptor.
Der Androgenrezeptor spielt eine Schlüsselrolle bei der Regulation der Genaktivität in verschiedenen Geweben. Die parallele Umwandlung zu DHT und Estradiol erklärt, warum anabole Effekte nicht vollständig von androgenen und östrogenen Effekten getrennt werden können.
Anabolismus im Muskelgewebe wird durch erhöhte Proteinsynthese, Aktivierung von Satellitenzellen und Veränderungen in der Differenzierung von Vorläuferzellen erreicht. Dieselben Mechanismen sind in anderen Organen für Erythrozytose, Lipidveränderungen und die Suppression der Hormonachse verantwortlich.
Zur Vervollständigung des Bildes empfiehlt die Redaktion die Artikel „Pharmakokinetik von Testosteronpropionat“, „Östrogene und progestogene Aktivität von Testosteronpropionat“ und „Wirkung von Testosteronpropionat auf die Testosteronproduktion“.
Liste der verwendeten Literatur
- Davey RA, Grossmann M. Androgen receptor structure, function and biology: from bench to bedside. Clin Biochem Rev. 2016;37(1):3â15.
- Griggs RC, Kingston W, Jozefowicz RF, et al. Effect of testosterone on muscle mass and muscle protein synthesis. J Appl Physiol. 1989;66(1):498â503.
- Sinha-Hikim I, Artaza J, Woodhouse L, et al. Testosterone-induced increase in muscle size in healthy young men is associated with muscle fiber hypertrophy. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2002;283(1):E154âE164.
- Finkelstein JS, Lee H, Burnett-Bowie SA, et al. Gonadal steroids and body composition, strength, and sexual function in men. N Engl J Med. 2013;369(11):1011â1022.
- Coviello AD, Kaplan B, Lakshman KM, et al. Effects of graded doses of testosterone on erythropoiesis in healthy young and older men. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(3):914â919.
- Kicman AT. Pharmacology of anabolic steroids. Br J Pharmacol. 2008;154(3):502â521.
- Herbst KL, Bhasin S. Testosterone action on skeletal muscle. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2004;7(3):271â277.
- Pope HG Jr, Wood RI, Rogol A, et al. Adverse health consequences of performance-enhancing drugs: an Endocrine Society scientific statement. Endocr Rev. 2014;35(3):341â375.
